研究テーマ

当教室では基礎薬理学から臨床薬理学までシームレスに研究課題に取り組みます。In vitroのアッセイはもちろん、疾患動物モデルを扱い、さらに臨床データを解析することで臨床的意義を評価し、ドラッグリポジショニングや創薬を目標としています。

本学ではレベルの高い研究ならびに医療を行っている教養・基礎・社会医学教室ならびに臨床系の教室が揃っています。学内でのコラボレーションにより薬物療法の実践を見据えて研究を発展させることができます。国内だけでなく国際学会にも参加し、国外の研究者・研究機関と共同研究することも重要です。

これまで着目してきた酸化ストレスや消化器疾患の研究を基盤とし、がんと生活習慣病をはじめ分野にとらわれず積極的に研究を展開していく仲間を募集中です。

発癌予防および治療介入

発癌、特に炎症発癌では、サイトカイン・酸化ストレス・ER（小胞体）ストレスを介在した細胞死と再生反応を中心に、免疫反応や血管新生など腫瘍微小環境（TME）が関わります。これまでは肝癌ならびに膵癌を中心に、がん遺伝子変異を含めた分子生物学的解析により発癌メカニズムの解明に取り組んできました。近年はがん特有の代謝変化に着目しており、さらに分野を広げて新規治療薬ならびに予防法の開発を継続しています。

肥満・生活習慣病の予防および治療介入

糖尿病・高血圧・脂質異常症への投薬のみならず、糖・脂質・アミノ酸代謝や、サイトカイン・酸化ストレス・ER（小胞体）ストレス、免疫反応を制御する機構に肥満マウスモデルを含めた解析手法でアプローチしており、予防および治療法の発展を目指しています。

酸化ストレス応答

活性酸素種（ROS）は種々の疾患において重要な役割を果たしますが、その産生源や作用機構は未解明点が多く、私たちはROS産生酵素NADPHオキシダーゼ（NOX）に着目し検討してきました。特にNOX1は、肺動脈圧や高血圧、心筋への影響を含めた心血管系、糖尿病性腎症、炎症性腸疾患を含む腸炎、関節炎を含む膠原病などとも関わり、また線維化も制御していることを報告してきました。現在は抗がん剤投与の影響を含めた病態解析やNOX1阻害薬の開発に取り組んでいます。

腫瘍免疫微小環境（TIME）

免疫チェックポイント阻害薬が臨床応用され数年で、免疫療法が癌治療の第4の柱となりました。2割前後の患者さんに長期に渡って効果を発揮しますが、有効な症例の選択、前後の抗癌剤治療の影響、irAEと呼ばれる副作用の対応など克服すべき事項は山積しています。当教室では、特に抗癌剤治療と遺伝子異常・シグナル変動・代謝変化が、どのようにTIMEを変動させるのか、免疫チェックポイント阻害薬の効果を含めて検討しています。

炎症・線維化進展

肝炎・肝硬変や膵炎をはじめ慢性化した炎症反応が線維化を進展する、いわゆる慢性疾患は全身に存在します。免疫細胞の働きのみならず、線維芽細胞や血管、組織の修復機構、遺伝子変異などを多角的に理解することで、疾患予防・治療を導くことができると考え、積極的に取り組んでいます。

オートファジー・ミトコンドリア機能と疾患

オートファジー・ミトコンドリアの機能障害は発癌や肥満・生活習慣病、また様々な慢性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、肝疾患、心血管疾患、感染症）と密接にかかわること、さらに老化メカニズムを担うことが明らかになっています。私たちは新しい知見を見出し、予防および治療に導く研究を行っています。

＊いずれのテーマについても、私たちはドラッグリポジショニングにより早期臨床応用を計画しつつ、化合物スクリーニングによる新規薬剤の同定ならびに化合物修飾による薬剤の応用開発を目指しています。これは、と思うテーマがありましたら、是非アイディアを共有し進めてみませんか。私たちは仲間を募集しています。

＞研究業績（筆頭著者、責任著者、多施設共同研究など抜粋）

1. Kataoka S, Umemura A, Okuda K, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Itoh Y. Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13354.

2. Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y. Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress. Front Oncol. 2021; 11: 758549.

3. Takahashi A, Umemura A, Yano K, Okishio S, Kataoka S, Okuda K, Seko Y, Yamaguchi K, Moriguchi M, Okanoue T, Itoh Y. Tyrosine Kinase Inhibitors Stimulate HLA Class I Expression by Augmenting the IFNγ/STAT1 Signaling in Hepatocellular Carcinoma Cells. Front Oncol. 2021; 11: 707473.

4. NOX1/NADPH oxidase is involved in the LPS-induced exacerbation of collagen-induced arthritis. Matsumoto M, Liu J, Iwata K, Ibi M, Asaoka N, Zhang X, KatsuyamaM, Matsuda M, Nabe T, Schroder K, Yabe-Nishimura C. J Pharmacol Sci. 2021 Jun;146(2):88-97.

5. Okuda K, Umemura A, Umemura S, Kataoka S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Karin M, Itoh Y. Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor-MIG6 Axis. Cancers (Basel). 2021 Mar 25;13(7).

6. He F, Antonucci L, Yamachika S, Zhang Z, Taniguchi K, Umemura A, Hatzivassiliou G, Roose-Girma M, Reina-Campos M, Duran A, Diaz-Meco MT, Moscat J, Sun B, Karin M. NRF2 activates growth factor genes and downstream AKT signaling to induce mouse and human hepatomegaly. J Hepatol. 2020 Jun;72(6):1182-1195.

7. NOX1/NADPH oxidase in bone marrow-derived cells modulates intestinal barrier function. Liu J, Iwata K, Zhu K, Matsumoto M, Matsumoto K, Asaoka N, Zhang X, Ibi M, Katsuyama M, Tsutsui M, Kato S, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2020 Feb 1;147:90-101.

8. NOX1/NADPH oxidase regulates the expression of multidrug resistance-associated protein 1 and maintains intracellular glutathione levels. Wen X, Iwata K, Ikuta K, Zhang X, Zhu K, Ibi M, Matsumoto M, Asaoka N, Liu J, Katsuyama M, Yabe-Nishimura C. FEBS J. 2019 Feb;286(4):678-687.

9. Up-regulation of NOX1/NADPH oxidase following drug-induced myocardial injury promotes cardiac dysfunction and fibrosis. Iwata K, Matsuno K, Murata A, Zhu K, Fukui H, Ikuta K, Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Ohigashi M, Wen X, Zhang J, Cui W, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2018 May 20;120:277-288.

10. The NOX1 isoform of NADPH oxidase is involved in dysfunction of liver sinusoids in nonalcoholic fatty liver disease. Matsumoto M, Zhang J, Zhang X, Liu J, Jiang JX, Yamaguchi K, Taruno A, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Cui W, Matsuno K, Marunaka Y, Itoh Y, Torok NJ, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2018 Feb 1;115:412-420.

11. Todoric J, Antonucci L, Di Caro G, Li N, Wu X, Lytle NK, Dhar D, Banerjee S, Fagman JB, Browne CD, Umemura A, Valasek MA, Kessler H, Tarin D, Goggins M, Reya T, Diaz-Meco M, Moscat J, Karin M. Stress-Activated NRF2-MDM2 Cascade Controls Neoplastic Progression in Pancreas. Cancer Cell. 2017 Dec 11;32(6):824-839.e8.

12. NOX1/NADPH oxidase expressed in colonic macrophages contributes to the pathogenesis of colonic inflammation in trinitrobenzene sulfonic acid-induced murine colitis. Yokota H, Tsuzuki A, Shimada Y, Imai A, Utsumi D, Tsukahara T, Matsumoto M, Amagase K, Iwata K, Nakamura A, Yabe-Nishimura C, Kato S. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan;360(1):192-200.

13. Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M. p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells. Cancer Cell. 2016 Jun 13;29(6):935-948.

14. Zhong Z, Umemura A, Sanchez-Lopez E, Liang S, Shalapour S, Wong J, He F, Boassa D, Perkins G, Ali SR, McGeough MD, Ellisman MH, Seki E, Gustafsson AB, Hoffman HM, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M. NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria. Cell. 2016 Feb 25;164(5):896-910.

15. NADPH oxidase NOX1 is involved in activation of protein kinase C and premature senescence in early stage diabetic kidney. Zhu K, Kakehi T, Matsumoto M, Iwata K, Ibi M, Ohshima Y, Zhang J, Liu J, Wen X, Taye A, Fan C, Katsuyama M, Sharma K, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2015 Jun;83:21-30.

16. Font-Burgada J, Shalapour S, Ramaswamy S, Hsueh B, Rossell D, Umemura A, Taniguchi K, Nakagawa H, Valasek MA, Ye L, Kopp JL, Sander M, Carter H, Deisseroth K, Verma IM, Karin M. Hybrid Periportal Hepatocytes Regenerate the Injured Liver without Giving Rise to Cancer. Cell. 2015 Aug 13;162(4):766-79.

17. Nakagawa H, Umemura A, Taniguchi K, Font-Burgada J, Dhar D, Ogata H, Zhong Z, Valasek MA, Seki E, Hidalgo J, Koike K, Kaufman RJ, Karin M. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014 Sep 8;26(3):331-343.

18. Umemura A, Park EJ, Taniguchi K, Lee JH, Shalapour S, Valasek MA, Aghajan M, Nakagawa H, Seki E, Hall MN, Karin M. Liver damage, inflammation, and enhanced tumorigenesis after persistent mTORC1 inhibition. Cell Metab. 2014 Jul 1;20(1):133-44.

19. Characterization of N-glycosylation sites on the extracellular domain of NOX1/NADPH oxidase. Matsumoto M, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Zhang J, Zhu K, Nauseef WM, Yabe-Nishimura C. Free Radic Biol Med. 2014 Mar;68:196-204.

20. Nakagawa H, Hikiba Y, Hirata Y, Font-Burgada J, Sakamoto K, Hayakawa Y, Taniguchi K, Umemura A, Kinoshita H, Sakitani K, Nishikawa Y, Hirano K, Ikenoue T, Ijichi H, Dhar D, Shibata W, Akanuma M, Koike K, Karin M, Maeda S. Loss of liver E-cadherin induces sclerosing cholangitis and promotes carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 21;111(3):1090-5.

21. Deficiency of NOX1/NADPH oxidase leads to pulmonary vascular remodeling. Iwata K, Ikami K, Matsuno K, Yamashita T, Shiba D, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M, Cui W, Zhang J, Zhu K, Takei N, Kokai Y, Ohneda O, Yokoyama T, Yabe-Nishimura C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Jan;34(1):110-9.